危重埃博拉并發(fā)革蘭陰性菌敗血癥一例
根據(jù)世界衛(wèi)生組織透露，此次西非埃博拉疫情的實(shí)際死亡率可能高達(dá) 70%。除了病毒本身的因素，并發(fā)癥也是導(dǎo)致死亡不容忽視的原因。
近日，德國(guó)漢堡成功救治了一名在西非感染的危重埃博拉患者，該患者在病程中先后出現(xiàn)膿毒血癥、呼吸衰竭及腦病，但最終在及時(shí)有效的治療下得以康復(fù)。該病例報(bào)道于 2014 年 10 月在 NEJM 上在線發(fā)表，現(xiàn)將全文編譯如下：
自 2013 年 12 月以來，以幾內(nèi)亞、塞拉利昂、利比里亞為中心，扎伊爾埃博拉病毒（EBOV）以前所未有的規(guī)模在西非爆發(fā)。當(dāng)前的流行已導(dǎo)致當(dāng)?shù)氐墓残l(wèi)生緊急事件，健康工作者的高感染率更是為疫情的惡化雪上加霜，更何況健康工作者中有相當(dāng)數(shù)量的死亡病例。
一些國(guó)際健康工作者已被撤離到位于歐洲和美國(guó)的專科治療中心。本文中轉(zhuǎn)移到本隔離中心的患者是 WHO 在塞拉利昂工作的流行病學(xué)專家，應(yīng) WHO 的要求空運(yùn)至此。本隔離單元為高度傳染性疾病治療單元（UTHCI），感染控制等級(jí)等同于生物安全 4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室。
病史及入院情況
患者男，36 歲，起病第 1 天（2014 年 8 月 18 日）出現(xiàn)精神不振、頭痛、肌肉及關(guān)節(jié)痛。第 2 天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，予經(jīng)驗(yàn)性抗瘧治療。第 2 天至第 6 天，患者均接受了頭孢他啶的治療。
第 6 天，患者 RT-PCR 檢測(cè) EBOV 陽(yáng)性。第 7 天出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛及非血性腹瀉，被收入塞拉利昂的一個(gè)治療中心。第 8 天給與了環(huán)丙沙星和甲硝噠唑治療，并啟動(dòng)靜脈液體支持治療。直至第 10 天，患者被轉(zhuǎn)移到漢堡市。
依據(jù)病史，患者最可能經(jīng)與一位同事的接觸感染，這位同事曾出現(xiàn)埃博拉癥狀，并在患者出現(xiàn)癥狀前 10 天死亡。直至這名同事死亡的前三天，患者都與其在同一件辦公室開會(huì)，并共享休息室的設(shè)施。
在收入本院后，患者臨床情況穩(wěn)定，雖有發(fā)熱（38.4℃），但其他重要的生命體征并無異常。在呼吸空氣時(shí)氧飽和度為 97%，血壓 110/80mmHg，心率 87 次 / 分。神志清楚，警覺性好，定向力完整。體格檢查提示脫水，彌漫性腹部壓痛，無皮疹。
值得注意的既往史有無癥狀慢性乙型肝炎病毒感染（經(jīng) PCR 檢測(cè)，病毒 DNA 水平為 11000IU/mL，無肝損傷證據(jù)）。
實(shí)驗(yàn)室檢查與脫水及血液濃縮一致，血紅蛋白為 18.0g/dL，肌酐水平為 1.8mg/dL（170μmol/L）（正常范圍，≤1.1mg/dL[100μmol/L]），并有輕度的低鉀血癥（血清鉀 3.4mmol/L，正常范圍 3.5-5.0）。
此外異常的實(shí)驗(yàn)室檢查還有血小板計(jì)數(shù) 103×10^3/mm3（正常范圍 150-450），門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 1054U/L（正常范圍 <50），及 D- 二聚體 33mg/L（正常范圍 0.1-0,4）（表 1）。
表 1 病程中的生命體征與同期支持、液體量及實(shí)驗(yàn)室檢查 *
* 自患者到達(dá)德國(guó)漢堡市，至患者轉(zhuǎn)入傳染病病房前的數(shù)據(jù)。AST：門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶；CRP：C- 反應(yīng)蛋白；ND：未查。?在第 15 天插入導(dǎo)尿管前，通過鼓膜監(jiān)測(cè)體溫。通過持續(xù)監(jiān)控獲得最大呼吸頻率、最小氧飽和度（通過脈氧監(jiān)測(cè)）及最大心率。吸入氧濃度并未計(jì)算，但患者經(jīng)由鼻導(dǎo)管吸氧。無創(chuàng)通氣時(shí)間是指 24h 內(nèi)通過 Dr?ger 進(jìn)行無創(chuàng)通氣的小時(shí)數(shù)。
?靜脈液體包括 5% 的葡萄糖溶液、蘋果酸電解質(zhì)注射液（Sterofundin ISO，B.Braun Medical Supplies) 及靜脈營(yíng)養(yǎng)。§口服液體包括水、茶、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（低纖維標(biāo)準(zhǔn)配方，1kcal/ml）。?第 16 天置入糞便收集器。‖第 16 天置入鼻飼管。** 將肌酐值乘以 88.4，可換算為 mmol/L。
瘧疾和登革熱檢驗(yàn)均為陰性，腹部超聲檢查提示下腔靜脈完全塌陷，腸麻痹伴小腸、大腸腸壁水腫，腸管擴(kuò)張。除了腸系膜淋巴結(jié)腫大外其余器官正常。
臨床經(jīng)過與治療
1、對(duì)癥治療
由于無法服用口服藥，入院后立即予靜脈藥物治療惡心、嘔吐及發(fā)熱。
2、液體及營(yíng)養(yǎng)管理
以重建和保持容量及電解質(zhì)平衡為主要目的，首先給予了最大程度的支持治療。在轉(zhuǎn)移至漢堡市的前三天（第 10-12 天），患者腹瀉量超過 8000ml/24h（表 1），考慮出現(xiàn)低血容量性休克風(fēng)險(xiǎn)極大。
惡心及嘔吐給口服補(bǔ)液帶來困難，而維持循環(huán)穩(wěn)定需要高達(dá) 10L/ 天、第一周凈液體正平衡達(dá) 30L 的液體。再水化是在臨床監(jiān)測(cè)和反復(fù)超聲監(jiān)測(cè)下腔靜脈的情況下進(jìn)行的。
持續(xù)低鉀血癥需要連續(xù)靜脈補(bǔ)鉀（8-10mmol KCl/h）。為了滿足擴(kuò)容和補(bǔ)充電解質(zhì)的需要，第 15 天為患者留置了中心靜脈導(dǎo)管。
由于麻痹性腸梗阻及高度胃潴留伴嚴(yán)重呃逆，患者不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。使用紅霉素及新斯的明亦不能有效刺激腸蠕動(dòng)，因此在 11 天起啟用了腸外營(yíng)養(yǎng)，包括以谷氨酰胺（0.3g/kg/d）保護(hù)粘膜。待患者情況趨于穩(wěn)定后，自 17 天起，給與低纖維標(biāo)準(zhǔn)配方的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。
3、臨床經(jīng)過和并發(fā)癥管理
患者在第 10 天至 12 天病情穩(wěn)定。第 13 天起停止了嘔吐，15 天起大量腹瀉（>1000ml）開始緩解。血紅蛋白和肌酐水平在第 12 天回到正常范圍，AST 也逐漸下降（表 1）。
然而，第 13 天，患者開始出現(xiàn)高熱（40.0℃）、低氧血癥、心動(dòng)過速、氣促、和腹痛。實(shí)驗(yàn)室檢查提示白細(xì)胞增多（14.1×103/mm3），以中性粒細(xì)胞為主（87%），伴隨 C- 反應(yīng)蛋白升高（43mg/L）。
這些發(fā)現(xiàn)提示出現(xiàn)繼發(fā)性腹膜炎及膿毒血癥，考慮與黏膜完整性喪失、細(xì)菌移位有關(guān)。
因此，第 13 天予以頭孢曲松抗感染治療。在第 14 天晚上，因患者病情持續(xù)惡化，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高至 26.9×103/mm3，將抗生素更換為美羅培南聯(lián)合萬古霉素。
第 12 天獲得的血液標(biāo)本在 UTHCI 行血培養(yǎng)顯示革蘭陰性細(xì)菌生長(zhǎng)，對(duì)氨芐西林、環(huán)丙沙星、第三代頭孢菌素耐藥，但對(duì)美羅培南敏感。在 UTHCI 的條件下，無法進(jìn)一步對(duì)感染微生物進(jìn)行鑒別。
圖 1 展示了膿毒血癥發(fā)生的時(shí)間軸，從中可以看到，當(dāng) EBOV RNA 載量已經(jīng)開始下降的時(shí)候，出現(xiàn)了新的嚴(yán)重系統(tǒng)性癥狀。
圖 1：血漿病毒 RNA 載量、敗血癥及抗病毒治療的時(shí)間軸。圖示血漿中病毒拷貝數(shù)的下降（紅色）及白細(xì)胞增多（灰色）的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)過。C- 反應(yīng)蛋白水平（mg/L）的最大值用藍(lán)色數(shù)字標(biāo)注在對(duì)應(yīng)的天數(shù)上方。第 12 天上方的箭頭代表獲得血培養(yǎng)?；疑珯M條代表抗生素治療。灰色短劃線代表著白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍上限。紅色短劃線代表 RT-PCR 檢測(cè)血漿病毒 RNA 的下限。
患者的治療經(jīng)過因出現(xiàn)少量胸腔和心包滲出、腹膜炎及增加的小腸水腫變得復(fù)雜，而這些可能與 EBOV 的上皮細(xì)胞毒性、嚴(yán)格的容量管理導(dǎo)致的血清白蛋白下降等相關(guān)。
在第 15 天，上述狀況導(dǎo)致了器官灌流不足，伴隨低血糖和乳酸酸中毒，予增加補(bǔ)液、碳酸氫鈉及 40% 的葡萄糖溶液進(jìn)行治療。
第 18 天，患者出現(xiàn)了肺不張、容量過載、及由急性呼吸衰竭導(dǎo)致的表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變的腦病。而因血小板減少導(dǎo)致鼻出血造成的誤吸使呼吸狀況變得更加復(fù)雜，于是啟用了無創(chuàng)通氣輔助呼吸。
經(jīng)過 8 天的間歇性無創(chuàng)通氣，患者開始逐漸恢復(fù)，其實(shí)驗(yàn)室檢查也開始趨于正常。然而，患者始終存在心動(dòng)過速（心率 120-150 次 / 分），高血壓（>150、80-180/100mmHg），而心電圖機(jī)超聲心動(dòng)圖無特殊發(fā)現(xiàn)。美托洛爾及可樂定對(duì)其心動(dòng)過速及高血壓無效，但到第 35 天時(shí)，心率和血壓在沒有任何干預(yù)的情況下自行恢復(fù)。
在長(zhǎng)達(dá) 6 天的時(shí)間里（第 14 天 -19 天）患者患有嚴(yán)重的腦病，隨后警覺性才緩慢恢復(fù)。然而隨后即出現(xiàn)暫時(shí)性譫妄伴幻覺（第 20-25 天），且氟哌啶醇對(duì)其無效，所幸在出院前得到自發(fā)緩解。
4、EBOV RNA 載量及血清學(xué)發(fā)現(xiàn)
在轉(zhuǎn)運(yùn)患者之前，起病第 6-7 天，經(jīng)當(dāng)?shù)刂委熤行?RT-PCR 檢測(cè)，其血液 EBOV RNA 陽(yáng)性。在到達(dá)漢堡市那天起，對(duì)患者血液的 EBOV RNA 進(jìn)行了每日檢測(cè)（RealStar Filovirus Screen RT-PCR Kit 1.0，Altona Diagnostics）。利用 EBOV 感染的 Vero E6 細(xì)胞作為抗原，通過免疫熒光分析確定 EBOV 特異性 IgG 和 IgM 抗體。
患者的 EBOV RNA 載量自第 10 天開始下降，并在第 17 天起為陰性。抗 EBOV 抗體滴度平穩(wěn)升高，IgM 抗體的最高滴度為 1:2560，而 IgG 抗體超過了 1:320000（圖 2）。
圖 2：血漿、汗液、尿液的病毒 RNA 載量及血漿抗體滴度。圖示中左側(cè) y 軸展示了病毒 RNA 載量（實(shí)線），由于單次檢測(cè)數(shù)值波動(dòng)很大，尿液和汗液的病毒 RNA 水平用每 3 天的平均變化表示。圖片右側(cè)的 y 軸表示抗體滴度（虛線）。水平虛線意味著病毒載量低于 RT-PCR 方法的檢測(cè)下限。
當(dāng)血漿 EBOV RNA 在第 17 天轉(zhuǎn)陰后，還對(duì)其痰液、唾液、結(jié)膜拭子、糞便、尿液及汗液（腋窩、前額及腹股溝處）用實(shí)時(shí)定量 RT-PCR 方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。唾液、痰液、結(jié)膜拭子、及糞便在檢測(cè)的第一天（第 18 天）即為陰性。然而尿液樣品始終呈 EBOV RNA 陽(yáng)性，直到第 30 天轉(zhuǎn)陰，而汗液中 RNA 陽(yáng)性持續(xù)至整個(gè)觀察期，直至第 40 天。
此外，為了在細(xì)胞培養(yǎng)中檢測(cè)這些樣品的傳染性，Vero E6 細(xì)胞與血漿、汗液、尿液（150μl/25cm2 培養(yǎng)瓶接種）共孵育 40 天，通過免疫熒光分析檢測(cè)病毒生長(zhǎng)情況。
在第 10-14 天（血液 EBOV RNA 仍可檢測(cè)到）時(shí)獲得的血漿樣本接種的細(xì)胞培養(yǎng)后可分離到 EBOV。此外，在第 18、19、20、24 和 26 天，也就是血漿 EBOV RNA 轉(zhuǎn)陰后 9 天的尿液標(biāo)本接種的細(xì)胞，培養(yǎng)后仍可分離到獲得 EBOV。
寫就本文時(shí)（第 63 天），起病 26 后天獲得的所有臨床樣本的細(xì)胞培養(yǎng)（血漿、汗液、尿液）EBOV 均為陰性。
5、轉(zhuǎn)出 UTHCI 及傳染病房
第 28 天，患者自 UTHCI 轉(zhuǎn)出至具有隔離護(hù)理措施的傳染病病房，相當(dāng)于生物安全 3 級(jí)實(shí)驗(yàn)室。根據(jù)醫(yī)院、當(dāng)?shù)丶皣?guó)家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的一致同意，除了血漿 RT-PCR 轉(zhuǎn)陰外，患者能夠轉(zhuǎn)移病房，還基于三個(gè)重要的條件：臨床上的好轉(zhuǎn)，能夠控制大小便及能夠遵從醫(yī)囑。
由于尿液和汗液中的病毒 RNA 遲遲不能轉(zhuǎn)陰，直到第 40 天，患者才獲準(zhǔn)出院。根據(jù)與當(dāng)?shù)匦l(wèi)生機(jī)構(gòu)的協(xié)議，患者在所有 PCR 陽(yáng)性樣本的體液培養(yǎng)無傳染性病毒顆粒 20 天后才能出院。
該患者最終康復(fù)，實(shí)驗(yàn)室檢查全部恢復(fù)正常，包括肝酶水平，他能夠在不需要幫助的餓情況下返回自己位于塞內(nèi)加爾的家中去。
6、感染控制措施
UTHCI 的工作人員通過加壓服（Astro-Protect, Asatex）進(jìn)行防護(hù)，該防護(hù)服裝備有高效微?？諝膺^濾器，可以最大 160L/min 的流量提供新鮮空氣。所有工作人員沒有出現(xiàn)感染。
討論
本文報(bào)道了一例危重的 36 歲男性埃博拉患者，患者病程中出現(xiàn)很多并發(fā)癥，但最終在深入細(xì)致的常規(guī)治療（無任何埃博拉特異性治療）下得以康復(fù)。治療包括強(qiáng)化液體復(fù)蘇、廣譜抗生素治療及通氣支持。
在當(dāng)前的埃博拉爆發(fā)中，分別有 66% 和 68% 的患者可以觀察到腹瀉和嘔吐，而腹瀉常與死亡相關(guān)。
在本文這個(gè)病例中，還伴隨有嚴(yán)重的腦病、麻痹性腸梗阻、大量胃潴留、及持續(xù)性呃逆。當(dāng)前爆發(fā)中的數(shù)據(jù)提示 44% 的感染患者有腹痛癥狀，麻痹性腸梗阻非常普遍，而呃逆是死亡的一個(gè)很強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素。
本病例中，麻痹性腸梗阻限制了口服補(bǔ)液和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，以及可能的口服實(shí)驗(yàn)性治療藥物的給予。與一項(xiàng)近期的報(bào)告一致，危重埃博拉患者在這種情況下應(yīng)強(qiáng)調(diào)積極擴(kuò)容。重復(fù)的腹部超聲檢查及電解質(zhì)、PH 值、乳酸水平是指導(dǎo)液體管理的重要工具。
該患者同時(shí)還發(fā)生了嚴(yán)重的革蘭陰性菌膿毒血癥，很可能由腫脹的腸管發(fā)生了細(xì)菌移位有關(guān)。當(dāng)病毒載量已在穩(wěn)步下降的時(shí)候，膿毒血癥導(dǎo)致了病情危重，提示在當(dāng)前的爆發(fā)正，膿毒血癥或也是致死的重要原因，尤其是疾病后期的死亡。
根據(jù)無國(guó)界醫(yī)生的推薦，本患者最初在塞拉利昂給予了頭孢他啶以預(yù)防敗血癥。然而，本例中發(fā)生的細(xì)菌血癥與多耐藥革蘭陰性菌感染相關(guān)，提示通過實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)監(jiān)控患者的感染情況是多么重要。
膿毒癥可導(dǎo)致，至少能部分解釋本例患者發(fā)生的嚴(yán)重腦病。而在當(dāng)前的埃博拉流行中，分別有 13% 和 6% 的患者觀察到精神錯(cuò)亂和昏迷或神志不清，這些癥狀都與死亡相關(guān)。盡管在當(dāng)前的爆發(fā)中罕見呼吸衰竭，這也是預(yù)后不佳的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。
本例中，在病程的后期（第 18 天），患者出現(xiàn)呼吸衰竭，可能是肺不張、精神狀態(tài)改變、容量過載、毛細(xì)血管滲出的綜合作用。此外，因血小板減少發(fā)生鼻出血后的誤吸也是一個(gè)重要原因。
根據(jù) WHO 的報(bào)道，牙齦出血也是此次埃博拉爆發(fā)中最強(qiáng)的死亡預(yù)測(cè)因素之一。
總結(jié)起來，本例展示了一例危重埃博拉伴嚴(yán)重并發(fā)癥，并經(jīng)綜合重癥治療措施成功治療的病例，從而有力支持了 Lamontagne 及其同事提出的觀點(diǎn)：即使缺乏新的埃博拉特異性治療，啟動(dòng)靜脈再水化、改善臨床診療和實(shí)驗(yàn)室診斷也可有效增加生存。
最后，密集多點(diǎn)取樣有利于詳細(xì)實(shí)時(shí)觀察埃博拉病毒血癥、人體免疫及病毒 RNA 藏身體液中的動(dòng)態(tài)變化。
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